尿苷與吡喹酮聯合促進脂肪細胞分化有效緩解血吸蟲病肝纖維化

日本血吸蟲蟲卵定植肝臟并釋放抗原致肝纖維化，可對人體造成嚴重后果。臨床上尚無特效藥物，針對血吸蟲引起的肝纖維化機理的研究一直是血吸蟲病研究熱點。課題組前期研究發現，血吸蟲感染與吡喹酮干預后，脂質及類脂質分子代謝物在小鼠肝臟呈顯著差異，通過空間代謝組學進一步研究，發現肝臟特定區域尿苷含量明顯升高，提示血吸蟲肝纖維化進程中尿苷與脂代謝可能起到重要作用。近日，我所在國際知名期刊《PLOS Pathogens》發表了題為 “A novel combination therapy with Uridine and Praziquantel effectively alleviates schistosomiasis-induced hepatic fibrosis through promoting adipogenic differentiation” 的研究性論著。

本研究系統評估了尿苷在體內外緩解血吸蟲病所致肝纖維化的作用及機制。實驗研究發現，在細胞水平，尿苷能夠抑制TGF-β誘導的LX-2細胞活化，在小鼠感染模型中，尿苷可顯著減輕肝臟炎癥反應、膠原沉積、肉芽腫面積及羥脯氨酸含量，并降低α-SMA、COL1A1、COL3A1表達。分子對接與細胞熱遷移實驗（CETSA）結果表明，尿苷與腺苷受體A1（ADORA1）具有穩定且強的結合能力。靶點預測與RNA-Seq分析發現，尿苷通過ADORA1受體調控cAMP/PKA/CREB信號通路，下調PKAc和pCREB水平，抑制下游轉錄因子cFOS、cJUN的表達，從而促進HSC細胞脂肪生成分化，使HSC細胞維持或回歸至靜息狀態。此外，本研究比較了尿苷、吡喹酮（PZQ）單用及聯合用藥的效果。結果顯示，尿苷與PZQ均能降低ALT、AST，升高ALB，調節ALP并減輕纖維化，而聯合治療在減少肝纖維化面積、降低膠原含量及改善肝功能方面優于單藥，但對蟲卵肉芽腫面積的改善無顯著優勢，提示其主要通過抗纖維化而非抗炎機制發揮作用。本研究揭示了尿苷通過ADORA1介導的cAMP/PKA/CREB信號通路調節HSC細胞成脂分化、抑制活化的分子機制，并證實其與吡喹酮聯合應用可增強抗肝纖維化效果，為血吸蟲病肝纖維化的藥物干預提供了新的候選分子與聯合用藥思路。

江蘇省血吸蟲病防治研究所黃玉政研究員、南京醫科大學基礎醫學院劉新建副教授為本文的共同通訊作者；江蘇省血吸蟲病防治研究所已畢業研究生周翔宇和薛慶凱為本文的共同第一作者。原文鏈接：https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1013403