惡性瘧原蟲青蒿素抗性的表觀遺傳機制研究

瘧疾是嚴重威脅人類健康的重大傳染病，藥物治療仍是當前瘧疾防控的主要手段。青蒿素及其衍生物因其高效、低毒的特性，在全球抗瘧治療中得到廣泛應用，其發現者屠呦呦先生也因此榮獲2015年諾貝爾獎。但近年來瘧原蟲對青蒿素類藥物逐漸產生抗性，青蒿素耐藥性問題已成為全球瘧疾防控的核心挑戰。因此，深入闡明青蒿素耐藥性產生的分子機制，不僅可為耐藥性治理保護青蒿素類藥物提供理論支撐，也是新型抗瘧藥物研發的重要參考。有研究發現，位于第13號染色體上的Kelch13（K13）基因與瘧原蟲青蒿素抗性密切相關，揭示了經典的遺傳學調控途徑在瘧原蟲青蒿素抗性機制中發揮了重要作用。本團隊此前研究發現，在藥物壓力下，瘧原蟲可通過滯育機制延長早期環狀體周期，縮短對青蒿素敏感的發育階段，從而減弱藥物對其的特異性殺傷效應，進而產生青蒿素耐受表型（iScience, 2022）。此外，結合境外輸入性瘧原蟲樣本庫全基因組測序分析，發現大量非K13突變的蟲株同樣能夠表現出青蒿素抗性，其分子機制有待闡明。

2025年7月23日，同濟大學醫學院張青鋒/江蘇省血吸蟲病防治研究所曹俊課題組合作在Nature Communications（一區Top期刊，IF:15.7）上發表了題為“Epigenetically conferred ring-stage survival in Plasmodium falciparum against artemisinin treatment”的研究性論著，首次系統揭示了瘧原蟲青蒿素抗性產生的表觀遺傳學新機制。該研究聚焦瘧原蟲形成滯育狀態的表觀遺傳機制，首次發現組蛋白乙酰轉移酶PfMYST與瘧原蟲青蒿素抗性存在顯著負相關性；并運用CRISPR-Cas9基因編輯技術，成功構建惡性瘧原蟲Pfmyst基因條件性敲減蟲株，通過抗性表型及代謝表型的系統驗證，證實當Pfmyst水平下降時，瘧原蟲可通過滯育產生抗性表型，且該表型能夠隨Pfmyst水平回升而可逆性改變。還進一步結合單細胞轉錄組測序技術，明確隨Pfmyst水平下降而呈現滯育效應的蟲體亞群，在單細胞層面深度揭示其通過調控早期環狀體滯育狀態介導青蒿素抗性的分子機制。

綜上所述，該研究基于單細胞轉錄組測序等高通量分析技術，鑒定得到藥物暴露后瘧原蟲滯育蟲體亞群，并據此提出了一種基于表觀遺傳學的瘧原蟲青蒿素抗性新機制：當瘧原蟲遭遇青蒿素藥物壓力時，可通過表觀遺傳通路動態調整其生活史發育周期，使部分早期環狀體期蟲體進入滯育狀態，縮短藥物敏感階段蟲體的時長，從而產生耐藥表型。這一發現為解析瘧原蟲耐藥機制打開了全新視角，明確了瘧原蟲等病原生物通過表觀遺傳調控應對藥物壓力的新機制。

江蘇省血吸蟲病防治研究所副研究員俞心愉博士、同濟大學生命科學與技術學院何金燦博士、同濟大學醫學院王常虹博士、美國國家過敏與傳染病研究所穆箭兵博士、南昌醫學院陳璇博士為本文共同第一作者；同濟大學醫學院張青鋒教授、江蘇省血吸蟲病防治研究所曹俊研究員、同濟大學生命科學與技術學院江賜忠教授、美國國家過敏與傳染病研究所Thomas E. Wellems教授和法國斯特拉斯堡大學Didier Menard教授為本文共同通訊作者。原文鏈接：Epigenetically conferred ring-stage survival in Plasmodium falciparum against artemisinin treatment.